Reconstruite après les grands incendies de 1624 et 1692, et après la visite de Vauban, l'hospice civil a été achevé en 1717 (bâtiment sur la Grande-Rue) et 1722 (ailes).
Il fut d'abord loué à la communauté des Escartons à usage de caserne jusqu'en 1734, l'administration des Hospices Civils n'ayant pas les moyens de meubler les locaux. A partir de cette date, il remplit sa fonction d'hospice (soins des malades, accueil des indigents, mendiants, voyageurs désargentés... ) tout en étant loué partiellement à des officiers, des artisans.
L'évènement marquant sera apporté par la Révolution. Prisonnier, le pape pie VI y séjournera deux mois venant de Toscane avant d'être emmené à Valence.